藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)研究方法

穩(wěn)定性是指藥物保持物理、化學(xué)、生物和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。

穩(wěn)定性研究的方法

影響因素試驗(yàn)

一般包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)，一般將原料藥供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。

1.高溫試驗(yàn)

供試品開口置適宜的潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

2.高濕試驗(yàn)

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃分別于相對(duì)濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇氯化鈉飽和溶液(15.5-60℃，相對(duì)濕度75%±1%)或硝酸鉀飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗(yàn)

供試品開口置在光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天(總照度量為120萬Lxh)，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射。

加速試驗(yàn)

加速試驗(yàn)主要用于評(píng)估短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，目的是通過加速藥物的化學(xué)和物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。

所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5℃，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品檢測(cè)不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃、相對(duì)濕度65±5%的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對(duì)濕度64.8%)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20~60℃)。

箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥箱，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱or其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4~8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3批，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。

如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不做統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度為25±2℃、相對(duì)濕度為60±10%，或溫度30±2℃、相對(duì)濕度65±5%是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。

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